大量基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）顯示，神經(jīng)炎癥，尤其是小膠質(zhì)細胞功能異常，是遲發(fā)性阿爾茨海默病（late-onset Alzheimer’s disease, LOAD）的核心致病因素之一。盡管多種 LOAD 遺傳風險基因在小膠質(zhì)細胞中高度富集，但這些基因如何在分子層面相互關(guān)聯(lián)并共同推動疾病進展，長期以來仍缺乏系統(tǒng)性解釋。
2026 年 2 月 2 日，中國科學院上海有機化學研究所袁鈞瑛院士團隊在 Immunity（IF = 26.3）在線發(fā)表題為 “Repression of RIPK1 kinase by INPP5D inhibits expression of diverse proinflammatory mediators and late-onset Alzheimer’s disease risk factors” 的研究論文，系統(tǒng)闡明了 INPP5D–RIPK1 信號軸在調(diào)控小膠質(zhì)細胞炎癥穩(wěn)態(tài)及神經(jīng)退行性疾病中的關(guān)鍵作用。
從遺傳風險基因到炎癥調(diào)控核心：INPP5D 的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能
遲發(fā)性阿爾茨海默病主要影響 65 歲以上人群，其遺傳風險位點中相當一部分與小膠質(zhì)細胞功能密切相關(guān)。其中，INPP5D（SHIP1）是 LOAD 的重要常見風險基因之一，但其在中樞免疫穩(wěn)態(tài)中的作用機制尚不清楚。
該研究發(fā)現(xiàn)，INPP5D 的 N 端 SH2 結(jié)構(gòu)域可直接結(jié)合 RIPK1 在 Tyr383 位點的磷酸化修飾，從而抑制 RIPK1 激酶活性，限制炎癥信號的異常放大。這一分子機制為小膠質(zhì)細胞維持免疫穩(wěn)態(tài)提供了關(guān)鍵“制動裝置”。
INPP5D 缺陷激活 RIPK1，誘導多重促炎通路
研究進一步表明，當小膠質(zhì)細胞中 INPP5D 功能缺失時，會發(fā)生細胞自主性的 RIPK1 激活，進而引發(fā)一系列炎癥反應，包括：
1.多種 LOAD 風險基因的顯著上調(diào)
2.促炎細胞因子、補體系統(tǒng)及活性氧（ROS）相關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄增強
3.TLR–MyD88、NLRP3 炎癥小體、Gasdermin D 和 ZBP1 等多條促炎信號通路被系統(tǒng)性激活
在與人類阿爾茨海默病高度相關(guān)的小膠質(zhì)細胞亞型中，研究人員還鑒定到明顯受 RIPK1 調(diào)控的小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組特征，進一步驗證了該信號軸的疾病相關(guān)性。
連接阿爾茨海默病與 ALS 的關(guān)鍵一環(huán)：神經(jīng)元 TDP-43 病理
值得注意的是，該研究不僅聚焦阿爾茨海默病，也為 AD 與肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）之間的共病機制提供了重要線索。兩種疾病均存在顯著的小膠質(zhì)細胞功能異常，并共享 TDP-43 蛋白病理特征，但其誘發(fā)機制長期未明。
在本研究中，團隊利用人源運動神經(jīng)元模型系統(tǒng)評估了小膠質(zhì)細胞炎癥狀態(tài)對神經(jīng)元病理的影響。其中，部分實驗采用了由易賽騰生物提供的高一致性人源成熟運動神經(jīng)元 MN203。該模型在體外能夠穩(wěn)定呈現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病相關(guān)表型，為解析炎癥-神經(jīng)元互作提供了可靠的人源實驗基礎(chǔ)。
研究結(jié)果顯示，小膠質(zhì)細胞 INPP5D 缺陷可通過非細胞自主方式，在衰老背景下促進 RIPK1 依賴性的神經(jīng)元 TDP-43 病理形成，并進一步導致：
1.神經(jīng)元丟失
2.運動功能障礙
3.與 AD–ALS 共病相關(guān)的進行性神經(jīng)退行改變
從“危險信號”到“保護信號”：炎癥調(diào)控的新治療邏輯
綜合來看，INPP5D 在小膠質(zhì)細胞中充當著炎癥強度的“細胞內(nèi)變阻器”：在正常狀態(tài)下抑制 RIPK1 過度激活，維持中樞免疫穩(wěn)態(tài)；而當該調(diào)控失衡時，慢性炎癥被放大，最終推動衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。
該研究不僅深化了對 LOAD 遺傳風險基因功能的理解，也為靶向 RIPK1、重塑小膠質(zhì)細胞炎癥狀態(tài)的干預策略提供了重要理論依據(jù)，并凸顯了高質(zhì)量人源神經(jīng)元模型在解析復雜神經(jīng)免疫互作中的關(guān)鍵價值。
研究團隊
本研究由中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心主任 袁鈞瑛院士 擔任通訊作者，博士后 解醒醒 為第一作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00036-1
